Uno studio innovativo sul cancro dell’Università di Tel Aviv ha trovato un modo per sradicare un tipo mortale di cancro al cervello nei topi.
Uno studio innovativo dell’Università di Tel Aviv (TAU) ha efficacemente sradicato il glioblastoma multiforme (GBM) – un tipo altamente letale di cancro al cervello – nei modelli murini in laboratorio. I ricercatori hanno ottenuto il risultato utilizzando un metodo che hanno sviluppato sulla base della loro scoperta di due meccanismi critici nel cervello che supportano la crescita e la sopravvivenza del tumore: uno protegge le cellule tumorali dal sistema immunitario, mentre l’altro fornisce l’energia necessaria per una rapida crescita del tumore.
Il team ha scoperto che entrambi i meccanismi sono controllati da cellule cerebrali chiamate astrociti che supportano le cellule nervose e, quando sono assenti, le cellule tumorali muoiono e vengono eliminate. “Questi risultati forniscono una base promettente per lo sviluppo di farmaci efficaci per GBM, un cancro aggressivo e finora incurabile, così come altri tipi di tumori cerebrali”, hanno affermato i ricercatori.
Il glioblastoma può verificarsi nel cervello o nel midollo spinale e svilupparsi a qualsiasi età, sebbene tenda a svilupparsi negli anziani. Le sue cause sono in gran parte sconosciute, ma il cancro compare spesso in persone con malattie genetiche rare come la sindrome di Turcot, la neurofibromatosi di tipo 1 e la sindrome di Li Fraumeni, a causa di mutazioni in un gene specifico che causa molte delle caratteristiche del glioblastoma. I sintomi iniziali includono mal di testa che peggiorano, nausea, vomito e convulsioni. Questi tendono a manifestarsi al mattino presto e spesso diventano persistenti o gravi; il tipo di convulsioni dipende da dove si trova il tumore nel cervello.
Solo una vittima su 10 di questo cancro sopravvive per cinque anni. Rappresenta il 48% di tutti i tumori cerebrali maligni primari, con più di 10.000 persone nei soli Stati Uniti che muoiono di esso in un anno medio. Nel GBM, “le cellule tumorali sono altamente resistenti a tutte le terapie conosciute”, hanno affermato i ricercatori, aggiungendo che “purtroppo, l’aspettativa di vita dei pazienti non è aumentata in modo significativo negli ultimi 50 anni”.
Lo studio è stato condotto dalla studentessa di dottorato Rita Perelroizen, sotto la supervisione del Dr. Lior Mayo della Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research e della Sagol School of Neuroscience, in collaborazione con il Prof. Eytan Ruppin del National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti. L’articolo, che è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Brain con il titolo “La regolazione immunometabolica degli astrociti del microambiente tumorale guida la patogenicità del glioblastoma”, è stato evidenziato con un commento speciale. I ricercatori hanno affrontato le sfide del GBM da una nuova prospettiva.
Invece di concentrarsi sul tumore, hanno preso di mira il suo microambiente di supporto, il tessuto che circonda le cellule tumorali. “In particolare, abbiamo studiato gli astrociti, una classe importante di cellule cerebrali che supportano la normale funzione cerebrale, scoperta circa 200 anni fa e chiamata per la loro forma a stella”, ha spiegato Mayo. “Negli ultimi dieci anni, la ricerca nostra e di altri ha rivelato ulteriori funzioni degli astrociti che alleviano o aggravano varie malattie del cervello. Al microscopio, abbiamo scoperto che gli astrociti attivati circondavano i tumori GBM. Sulla base di questa osservazione, abbiamo deciso di studiare il ruolo degli astrociti nella crescita del tumore del glioblastoma. Usando topi in cui potevano eliminare gli astrociti attivi attorno al tumore, i ricercatori hanno scoperto che in queste cellule cerebrali simili a stelle, il cancro ha ucciso tutti gli animali con tumori di glioblastoma entro quattro o cinque settimane.
Applicando un metodo unico per sradicare in modo specifico gli astrociti vicino al tumore, hanno osservato un risultato straordinario: il cancro è scomparso in pochi giorni e tutti gli animali trattati sono sopravvissuti. Inoltre, anche dopo aver interrotto il trattamento, la maggior parte degli animali ha continuato a sopravvivere. “In assenza di astrociti, il tumore è scomparso rapidamente e, nella maggior parte dei casi, non si è verificata alcuna ricaduta, indicando che gli astrociti sono essenziali per la progressione e la sopravvivenza del tumore”, ha affermato Mayo.
“Pertanto, abbiamo studiato i meccanismi sottostanti: in che modo gli astrociti si trasformano da cellule che supportano la normale attività cerebrale in cellule che supportano la crescita di tumori maligni?” Per rispondere a queste domande, i ricercatori hanno confrontato l’espressione genica di astrociti isolati sia da cervelli sani che da tumori di glioblastoma. Hanno trovato due differenze principali: identificando così i cambiamenti che subiscono gli astrociti quando esposti al GBM. Il primo cambiamento è stato nella risposta immunitaria al glioblastoma. “La massa tumorale include fino al 40% di cellule immunitarie, per lo più macrofagi reclutati dal sangue o dal cervello stesso”, ha detto Mayo. “Inoltre, gli astrociti possono inviare segnali che richiamano le cellule immunitarie in punti del cervello che necessitano di protezione. “In questo studio, abbiamo scoperto che gli astrociti continuano a svolgere questo ruolo in presenza di tumori del glioblastoma”, ha continuato Mayo. “Tuttavia, una volta che le cellule immunitarie evocate raggiungono il tumore, gli astrociti le ‘convincono’ a ‘cambiare lato’ e sostenere il tumore invece di attaccarlo. In particolare, abbiamo scoperto che gli astrociti cambiano la capacità delle cellule immunitarie reclutate di attaccare il tumore sia direttamente che indirettamente, proteggendo così il tumore e facilitandone la crescita”. Il secondo cambiamento attraverso il quale gli astrociti supportano il glioblastoma è modulando il loro accesso all’energia, attraverso la produzione e il trasferimento di colesterolo alle cellule tumorali. “Le cellule maligne del glioblastoma si dividono rapidamente, un processo che richiede una grande quantità di energia. Con l’accesso alle fonti di energia nel sangue impedito dalla barriera ematoencefalica, devono ottenere questa energia dal colesterolo prodotto nel cervello stesso, in particolare nella “fabbrica di colesterolo” degli astrociti che di solito fornisce energia ai neuroni e ad altre cellule cerebrali, ” Egli ha detto. “Abbiamo scoperto che gli astrociti che circondano il tumore aumentano la produzione di colesterolo e lo forniscono alle cellule tumorali. Pertanto, abbiamo ipotizzato che, poiché il tumore dipende da questo colesterolo come principale fonte di energia, l’eliminazione di questo apporto farà morire di fame il tumore”.
Successivamente, i ricercatori hanno progettato gli astrociti vicino al tumore per interrompere l’espressione di una specifica proteina che trasporta il colesterolo (ABCA1), impedendo loro di rilasciare colesterolo nel tumore. Ancora una volta, i risultati sono stati straordinari; senza accesso al colesterolo prodotto dagli astrociti, il tumore è stato sostanzialmente “affamato” a morte in pochi giorni.
Questi straordinari risultati sono stati ottenuti sia in modelli animali che in campioni di GBM prelevati da pazienti umani e sono coerenti con l’ipotesi della fame dei ricercatori. “Questo lavoro getta nuova luce sul ruolo della barriera emato-encefalica nel trattamento delle malattie del cervello”, ha detto Mayo. “Lo scopo normale di questa barriera è proteggere il cervello impedendo il passaggio di sostanze dal sangue al cervello. Ma in caso di una malattia cerebrale, questa barriera rende difficile la somministrazione di farmaci al cervello ed è considerata un ostacolo al trattamento. “I nostri risultati suggeriscono che, almeno nel caso specifico del glioblastoma, la barriera ematoencefalica potrebbe essere benefica per i trattamenti futuri poiché genera una vulnerabilità unica: la dipendenza del tumore dal colesterolo prodotto dal cervello. Pensiamo che questa debolezza possa tradursi in un’opportunità terapeutica unica”.
Il progetto ha anche esaminato i database di centinaia di pazienti con glioblastoma umano e li ha correlati con i risultati sopra descritti. “Per ogni paziente, abbiamo esaminato i livelli di espressione dei geni che neutralizzano la risposta immunitaria o forniscono al tumore un apporto energetico a base di colesterolo”, ha scritto il team. “Abbiamo scoperto che i pazienti con una bassa espressione di questi geni identificati vivevano più a lungo, supportando così il concetto che i geni e i processi identificati sono importanti per la sopravvivenza dei pazienti con glioblastoma”.
“Attualmente, gli strumenti per eliminare gli astrociti che circondano il tumore sono disponibili in modelli animali, ma non nell’uomo”, ha concluso Mayo. “La sfida ora è sviluppare farmaci che colpiscano i processi specifici negli astrociti che promuovono la crescita del tumore. In alternativa, i farmaci esistenti possono essere riutilizzati per inibire i meccanismi identificati in questo studio.
